Vấn đề mà bài báo mô tả
TDP-43 là một protein thường giữ cho một số bản sao RNA nhất định đi đúng hàng lối. Khi nó biến mất khỏi nhân tế bào, như xảy ra trong hầu hết các ca ALS và khoảng một nửa số ca sa sút trí tuệ trán-thái dương, neuron không chết ngay lập tức. Một nghiên cứu công bố trên Nature ngày 11 tháng 11 báo cáo rằng chúng bước vào trạng thái mà các tác giả gọi là tiền thoái hóa: tế bào giữ nguyên hình dạng và các kết nối, nhưng bộ máy giải phóng chất dẫn truyền thần kinh tại synapse ngừng hoạt động đúng cách.
Phát hiện đó quan trọng vì nó đưa mục tiêu can thiệp lên sớm hơn. Nếu neuron vẫn sống nhưng im lặng, có một khoảng thời gian mà việc khôi phục tín hiệu có thể khôi phục chức năng, thay vì cố tái tạo những tế bào đã mất.
Một lỗi ghép nối gây ra phần lớn tổn thương
Sự sụp đổ chủ yếu bắt nguồn từ một sự kiện duy nhất trong gene UNC13A. TDP-43 thường chặn một vị trí ghép nối ẩn bên trong gene đó. Không có protein này, tế bào đọc một exon kín, và protein UNC13A tạo ra bị cắt ngắn và không ổn định. UNC13A là một phần của bộ máy mồi giúp các túi synapse sẵn sàng hòa màng, nên mất nó làm tắt truyền tín hiệu trước khi bất kỳ dấu hiệu chết tế bào nào xuất hiện.
Nhóm nghiên cứu đã thiết kế các oligonucleotide antisense chuyển đổi ghép nối, những đoạn DNA ngắn đã biến đổi gắn vào RNA và che vị trí ghép nối kín. Khi áp dụng cho neuron vỏ não và neuron vận động tủy sống của người và cho một mô hình chuột nhân hóa, các phân tử này đã sửa được ghép nối và nâng mức protein UNC13A.
Sự phục hồi trông như thế nào
Các phép đo là điện học. Neuron được điều trị lấy lại được sự giải phóng túi synapse tự phát và kích thích, xác suất giải phóng tại từng synapse trở về gần mức bình thường, và các mạng lưới rộng hơn bắt đầu phát xung đồng bộ trở lại. Đó là những chức năng hỏng đầu tiên ở bệnh nhân, và chúng đo được trong đĩa nuôi cấy, mang lại cho các nhà phát triển thuốc một xét nghiệm để làm việc.
UNC13A đã là một mục tiêu được xác nhận về mặt di truyền: các biến thể phổ biến làm tăng việc đưa exon kín vào làm tăng nguy cơ ALS. Một số chương trình, gồm các nỗ lực do công ty thực hiện, đang đẩy các oligonucleotide tương tự tiến tới thử nghiệm. Bài báo này bổ sung bằng chứng trực tiếp rằng sửa một vị trí ghép nối đó là đủ để khôi phục truyền tín hiệu ở neuron người, ít nhất là trong phòng thí nghiệm.
Những gì vẫn chưa rõ
Chuột mang đoạn gene nhân hóa không phải là người mắc ALS. Nghiên cứu không cho thấy hiệu quả có kéo dài không, có đến được neuron vận động trong tủy sống ở liều hữu ích không, hay có thay đổi được khả năng sống sót không. Việc đưa thuốc vẫn là phần khó đối với bất kỳ oligonucleotide nào nhắm vào hệ thần kinh trung ương, và khoảng cách liều ở người vẫn đang được xác định. Kết quả là một lập luận cơ chế mạnh mẽ, không phải một phương pháp điều trị.