Makalenin tanımladığı sorun
TDP-43, normalde belirli RNA transkriptlerini düzende tutan bir protein. ALS vakalarının çoğunda ve frontotemporal demansın yaklaşık yarısında olduğu gibi çekirdekten kaybolduğunda nöronlar hemen ölmüyor. Nature'da 11 Kasım'da yayımlanan bir çalışma, hücrelerin şekillerini ve bağlantılarını koruduğunu, ancak sinapsta nörotransmitter salan mekanizmanın düzgün çalışmayı bıraktığını; yazarların "dejenerasyon öncesi durum" dediği bir evreye girdiklerini bildiriyor.
Bu bulgu önemli çünkü hedefi daha erken bir noktaya taşıyor. Nöronlar hâlâ canlı ama sessizse, sinyali geri kazanmanın işlevi geri kazanabileceği bir pencere var; çoktan yok olmuş hücreleri yeniden inşa etmeye çalışmak yerine.
Hasarın büyük kısmını tek bir ekleme hatası taşıyor
Çöküş büyük ölçüde UNC13A genindeki tek bir olaya dayanıyordu. TDP-43 normalde bu genin içindeki gizli bir ekleme bölgesini bloke eder. Protein olmadan hücre gizli bir ekzonu okur ve ortaya çıkan UNC13A proteini kesilmiş ve kararsız olur. UNC13A, sinaptik vezikülleri füzyona hazırlayan hazırlama mekanizmasının bir parçasıdır, bu yüzden kaybı herhangi bir hücre ölümü görünmeden önce iletimi susturur.
Grup, RNA'ya bağlanan ve gizli ekleme bölgesini gizleyen kısa modifiye DNA iplikleri olan ekleme değiştirici antisens oligonükleotitler tasarladı. İnsan kortikal ve spinal motor nöronlarına ve insanlaştırılmış bir fare modeline uygulanan moleküller eklemeyi düzeltti ve UNC13A protein düzeylerini yükseltti.
İyileşme nasıl göründü
Ölçümler elektrikseldi. Tedavi edilen nöronlar spontan ve uyarılmış sinaptik vezikül salınımını geri kazandı, tek tek sinapslarda salınım olasılığı normale döndü ve daha geniş ağlar yeniden eşzamanlı olarak ateşlemeye başladı. Bunlar hastalarda ilk bozulan işlevler ve bir kapta ölçülebiliyor, bu da ilaç geliştiricilere çalışabilecekleri bir test sağlıyor.
UNC13A zaten genetik olarak doğrulanmış bir hedef: gizli ekzon dahil edilmesini artıran yaygın varyantlar ALS riskini yükseltiyor. Şirket yürütülen çabalar da dahil olmak üzere birçok program benzer oligonükleotitleri denemelere doğru itiyor. Bu makale, o tek ekleme bölgesini düzeltmenin insan nöronlarında iletimi geri kazanmaya yettiğine dair en azından laboratuvarda doğrudan kanıt ekliyor.
Hâlâ bilinmeyenler
İnsanlaştırılmış gen segmentine sahip fareler ALS hastası insanlar değil. Çalışma etkinin kalıcı olup olmadığını, omurilikteki motor nöronlara yararlı dozlarda ulaşıp ulaşmadığını veya hayatta kalmayı değiştirip değiştirmediğini göstermiyor. Merkezi sinir sistemini hedefleyen herhangi bir oligonükleotit için zor kısım dağıtım olmaya devam ediyor ve insanlarda doz aralıkları hâlâ belirleniyor. Sonuç güçlü bir mekanistik gerekçe, bir tedavi değil.