ปัญหาที่บทความอธิบาย
TDP-43 เป็นโปรตีนที่ปกติควบคุมทรานสคริปต์ RNA บางชนิดให้อยู่ในระเบียบ เมื่อมันหายไปจากนิวเคลียส ซึ่งเกิดขึ้นในผู้ป่วย ALS ส่วนใหญ่และในภาวะสมองเสื่อมส่วนหน้า (frontotemporal dementia) ประมาณครึ่งหนึ่ง เซลล์ประสาทไม่ได้ตายทันที การศึกษาที่ตีพิมพ์ในวารสาร Nature เมื่อวันที่ 11 พฤศจิกายนรายงานว่าเซลล์เข้าสู่สิ่งที่ผู้เขียนเรียกว่าสภาวะก่อนเสื่อม (predegenerative state) คือเซลล์ยังคงรูปร่างและการเชื่อมต่อไว้ แต่กลไกที่ปล่อยสารสื่อประสาทที่ไซแนปส์หยุดทำงานอย่างถูกต้อง
การค้นพบนี้สำคัญเพราะเลื่อนเป้าหมายให้เร็วขึ้น หากเซลล์ประสาทยังมีชีวิตแต่เงียบอยู่ ก็มีช่วงเวลาที่การฟื้นสัญญาณอาจฟื้นการทำงานได้ แทนที่จะพยายามสร้างเซลล์ที่สูญเสียไปแล้วขึ้นใหม่
ความผิดพลาดในการตัดต่อ RNA เพียงจุดเดียวสร้างความเสียหายส่วนใหญ่
การล่มสลายส่วนใหญ่สืบย้อนไปถึงเหตุการณ์เดียวในยีน UNC13A ปกติ TDP-43 บล็อกตำแหน่งตัดต่อที่ซ่อนอยู่ภายในยีนนั้น เมื่อไม่มีโปรตีนนี้ เซลล์จะอ่าน cryptic exon และโปรตีน UNC13A ที่ได้จะสั้นลงและไม่เสถียร UNC13A เป็นส่วนหนึ่งของกลไก priming ที่เตรียมถุงบรรจุสารสื่อประสาท (synaptic vesicle) ให้พร้อมหลอมรวม ดังนั้นการสูญเสียมันจึงทำให้การส่งสัญญาณเงียบลงก่อนที่เซลล์จะตาย
คณะวิจัยได้ออกแบบ antisense oligonucleotide ที่เปลี่ยนการตัดต่อ RNA ซึ่งเป็นสายดีเอ็นเอดัดแปลงสั้นๆ ที่จับกับ RNA และซ่อนตำแหน่งตัดต่อที่ซ่อนอยู่ เมื่อนำไปใช้กับเซลล์ประสาทคอร์เทกซ์และเซลล์ประสาทสั่งการไขสันหลังของมนุษย์และกับแบบจำลองหนูที่ถูกทำให้มียีนมนุษย์ โมเลกุลเหล่านี้แก้ไขการตัดต่อและเพิ่มระดับโปรตีน UNC13A
การฟื้นตัวเป็นอย่างไร
การวัดผลเป็นทางไฟฟ้า เซลล์ประสาทที่ได้รับการรักษากลับมาปล่อยถุงบรรจุสารสื่อประสาททั้งแบบเกิดขึ้นเองและแบบกระตุ้น ความน่าจะเป็นของการปล่อยที่ไซแนปส์แต่ละแห่งกลับสู่ระดับปกติ และเครือข่ายที่กว้างขึ้นเริ่มส่งสัญญาณพร้อมกันอีกครั้ง นี่คือการทำงานที่ล้มเหลวก่อนในผู้ป่วย และสามารถวัดได้ในจานเพาะเลี้ยง ซึ่งให้นักพัฒนายาใช้เป็นวิธีทดสอบ
UNC13A เป็นเป้าหมายที่ได้รับการยืนยันทางพันธุกรรมแล้ว โดยตัวแปรทั่วไปที่เพิ่มการรวม cryptic exon ทำให้ความเสี่ยง ALS สูงขึ้น มีหลายโครงการ รวมถึงความพยายามของบริษัท กำลังผลักดัน oligonucleotide ที่คล้ายกันเข้าสู่การทดลอง บทความนี้เพิ่มหลักฐานโดยตรงว่าการแก้ไขตำแหน่งตัดต่อจุดเดียวนั้นเพียงพอที่จะฟื้นการส่งสัญญาณในเซลล์ประสาทมนุษย์ อย่างน้อยในห้องปฏิบัติการ
สิ่งที่ยังไม่ทราบ
หนูที่มีชิ้นส่วนยีนมนุษย์ไม่ใช่ผู้ป่วย ALS การศึกษาไม่ได้แสดงว่าผลจะคงอยู่หรือไม่ จะไปถึงเซลล์ประสาทสั่งการในไขสันหลังในขนาดที่ใช้ได้หรือไม่ หรือจะเปลี่ยนอัตราการรอดชีวิตหรือไม่ การนำส่งยังคงเป็นส่วนที่ยากสำหรับ oligonucleotide ใดๆ ที่มุ่งเป้าไปยังระบบประสาทส่วนกลาง และช่วงเวลาการให้ยาในมนุษย์ยังอยู่ระหว่างการพัฒนา ผลลัพธ์นี้เป็นข้อโต้แย้งเชิงกลไกที่แข็งแกร่ง ไม่ใช่การรักษา