Um único genoma humano não é uma quase-cópia da sequência de referência com alguns erros de digitação. Ele difere dela em 4,3 a 5,3 milhões de posições, segundo o maior esforço já feito para descrever como é um genoma comum.
Pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade de Exeter construíram esse retrato a partir de sequências de genoma completo de quase 900 mil adultos em dois biobancos, o UK Biobank e o programa americano All of Us. Os resultados foram publicados na Genome Medicine.
A variação é o caso normal
A maioria desses milhões de diferenças é comum na população, fica fora dos genes e provavelmente não tem efeito mensurável sobre a saúde. Apenas cerca de 1,5% das variantes de um indivíduo são raras.
A pessoa média carrega cerca de 229 variantes previstas para interromper a função de um gene, embora apenas cerca de 72% dessas previsões sejam de alta confiança. Entre os genes ligados a doenças monogênicas hereditárias, o genoma típico contém de uma a três variantes que o banco de dados ClinVar classifica como patogênicas ou provavelmente patogênicas. A maioria são cópias únicas de condições recessivas, o que torna a pessoa um portador saudável, e não um paciente. Outras 50 aproximadamente são variantes de significado incerto, em que a ciência ainda não consegue dizer o que a mudança faz.
Novas mutações e a idade do pai
Usando 2.334 trios de pais e filhos, a equipe estimou que cada pessoa nasce com cerca de 61 novas mutações, além de cerca de duas que surgem no início do desenvolvimento. Entre 75% e 80% das novas mutações rastreáveis vieram do pai. Cada ano adicional de idade paterna na concepção foi associado a cerca de 1,2 novas mutações, contra aproximadamente 0,4 para cada ano de idade materna.
O que isso significa para o rastreamento
Os números importam à medida que os testes genéticos passam do diagnóstico de doenças raras para a previsão de doenças comuns. Os escores de risco poligênico, que combinam muitos efeitos pequenos, colocaram a pessoa média entre os 10% de maior risco para cerca de três de 28 condições comuns. Sem uma referência do que é normal, um escore alto é fácil de interpretar erroneamente.
Um viés se destaca. Pessoas com ascendência africana carregavam cerca de um milhão de variantes a mais em média, em parte porque o genoma de referência foi construído majoritariamente a partir de pessoas de ascendência europeia. À medida que o rastreamento se expande, essa lacuna se torna um problema técnico, não apenas histórico.