논문이 다룬 문제
TDP-43은 정상적으로 특정 RNA 전사체를 통제하는 단백질이다. 대부분의 ALS(루게릭병) 사례와 전두측두엽 치매의 약 절반에서 나타나는 것처럼 이 단백질이 핵에서 사라지면, 뉴런은 즉시 죽지 않는다. 11월 11일 네이처에 발표된 연구에 따르면 뉴런은 저자들이 '변성 전 단계'라고 부르는 상태에 들어간다. 세포는 형태와 연결을 유지하지만, 시냅스에서 신경전달물질을 방출하는 기구가 제대로 작동하지 않게 된다.
이 발견이 중요한 이유는 표적 시점을 더 앞당기기 때문이다. 뉴런이 살아 있으나 침묵 상태라면, 이미 사라진 세포를 재건하려 하기보다 신호를 회복해 기능을 되살릴 수 있는 창이 있다.
손상의 상당 부분은 단일 스플라이싱 오류에서 비롯
붕괴는 대부분 UNC13A 유전자의 단일 사건으로 거슬러 올라갔다. TDP-43은 정상적으로 이 유전자 내부의 숨겨진 스플라이스 부위를 차단한다. 단백질이 없으면 세포는 암호화 엑손(cryptic exon)을 읽어들이고, 그 결과 생성된 UNC13A 단백질은 잘리고 불안정해진다. UNC13A는 시냅스 소포가 융합할 준비를 갖추게 하는 프라이밍 기구의 일부이므로, 이를 잃으면 세포 사멸이 나타나기 전에 전달이 조용해진다.
연구팀은 RNA에 결합해 숨겨진 스플라이스 부위를 가리는 짧은 변형 DNA 가닥인 스플라이스 전환 안티센스 올리고뉴클레오티드를 설계했다. 인간 피질 및 척수 운동뉴런과 인간화 마우스 모델에 적용한 결과, 이 분자들은 스플라이싱을 교정하고 UNC13A 단백질 수준을 높였다.
회복의 모습
측정은 전기적이었다. 처리된 뉴런은 자발적·유발성 시냅스 소포 방출을 회복했고, 개별 시냅스의 방출 확률은 정상으로 돌아갔으며, 더 넓은 네트워크가 다시 동기화되어 발화하기 시작했다. 이는 환자에서 가장 먼저 실패하는 기능이며, 접시 위에서 측정 가능해 신약 개발자에게 쓸 수 있는 분석법을 제공한다.
UNC13A는 이미 유전적으로 검증된 표적이다. 암호화 엑손 포함을 늘리는 흔한 변이들이 ALS 위험을 높인다. 기업 주도의 노력을 포함한 여러 프로그램이 유사한 올리고뉴클레오티드를 임상시험으로 밀어붙이고 있다. 이 논문은 적어도 실험실에서 인간 뉴런의 전달을 회복하기에 그 단일 스플라이스 부위를 고치는 것으로 충분하다는 직접적 증거를 더한다.
아직 알 수 없는 것
인간화 유전자 절편을 가진 마우스는 ALS 환자가 아니다. 이 연구는 효과가 지속되는지, 유용한 용량으로 척수 운동뉴런에 도달하는지, 생존율을 바꾸는지를 보여주지 않는다. 중추신경계를 겨냥한 어떤 올리고뉴클레오티드든 전달이 어려운 부분으로 남아 있고, 인간에서의 투여 간격도 아직 정해지지 않았다. 이 결과는 강력한 기전적 근거이지 치료법은 아니다.