Il problema descritto dall'articolo
TDP-43 è una proteina che normalmente tiene in riga certi trascritti di RNA. Quando scompare dal nucleo, come accade nella maggior parte dei casi di SLA e in circa metà delle demenze frontotemporali, i neuroni non muoiono immediatamente. Uno studio pubblicato su Nature l'11 novembre riferisce che entrano in quello che gli autori chiamano uno stato predegenerativo: le cellule mantengono la loro forma e le loro connessioni, ma il macchinario che rilascia i neurotrasmettitori a livello della sinapsi smette di funzionare correttamente.
Questa scoperta conta perché sposta il bersaglio più indietro nel tempo. Se i neuroni sono ancora vivi ma silenziosi, esiste una finestra in cui ripristinare il segnale potrebbe ripristinare la funzione, invece di cercare di ricostruire cellule già perdute.
Un singolo errore di splicing porta gran parte del danno
Il crollo risaliva in gran parte a un singolo evento nel gene UNC13A. TDP-43 normalmente blocca un sito di splicing nascosto all'interno di quel gene. Senza la proteina, la cellula legge un esone criptico, e la proteina UNC13A risultante è troncata e instabile. UNC13A fa parte del macchinario di priming che rende le vescicole sinaptiche pronte a fondersi, quindi perderla silenzia la trasmissione prima che compaia qualsiasi morte cellulare.
Il gruppo ha progettato oligonucleotidi antisenso che modulano lo splicing, brevi filamenti di DNA modificati che si legano all'RNA e nascondono il sito di splicing criptico. Applicate a neuroni corticali e motori spinali umani e a un modello murino umanizzato, le molecole hanno corretto lo splicing e aumentato i livelli della proteina UNC13A.
Come appariva il recupero
Le misurazioni erano elettriche. I neuroni trattati hanno recuperato il rilascio spontaneo ed evocato di vescicole sinaptiche, la probabilità di rilascio nelle singole sinapsi è tornata verso la norma, e reti più ampie hanno ricominciato a scaricare in sincronia. Sono le funzioni che falliscono per prime nei pazienti, e sono misurabili in una piastra, il che offre agli sviluppatori di farmaci un saggio con cui lavorare.
UNC13A è già un bersaglio validato geneticamente: varianti comuni che aumentano l'inclusione dell'esone criptico aumentano il rischio di SLA. Diversi programmi, inclusi sforzi aziendali, stanno spingendo oligonucleotidi simili verso la sperimentazione. Questo articolo aggiunge prove dirette che correggere quel singolo sito di splicing è sufficiente a ripristinare la trasmissione nei neuroni umani, almeno in laboratorio.
Cosa resta sconosciuto
I topi con il segmento genico umanizzato non sono persone con la SLA. Lo studio non mostra se l'effetto duri, se raggiunga i motoneuroni nel midollo spinale a dosi utili, o se cambi la sopravvivenza. La somministrazione resta la parte difficile per qualsiasi oligonucleotide diretto al sistema nervoso centrale, e gli intervalli di dosaggio nell'uomo sono ancora in fase di definizione. Il risultato è una solida argomentazione meccanicistica, non un trattamento.