पेपर जिस समस्या का वर्णन करता है
TDP-43 एक प्रोटीन है जो सामान्य रूप से कुछ आरएनए ट्रांसक्रिप्ट को नियंत्रण में रखता है। जब यह नाभिक से गायब हो जाता है, जैसा कि एएलएस के अधिकांश मामलों में और लगभग आधे फ्रंटोटेम्पोरल डिमेंशिया में होता है, तो न्यूरॉन्स तुरंत नहीं मरते। 11 नवंबर को नेचर में प्रकाशित एक अध्ययन बताता है कि वे ऐसी स्थिति में प्रवेश करते हैं जिसे लेखक पूर्व-अपक्षयी अवस्था कहते हैं: कोशिकाएं अपना आकार और अपने संबंध बनाए रखती हैं, लेकिन सिनैप्स पर न्यूरोट्रांसमीटर छोड़ने वाली मशीनरी ठीक से काम करना बंद कर देती है।
यह निष्कर्ष मायने रखता है क्योंकि यह लक्ष्य को पहले ले आता है। यदि न्यूरॉन्स अभी भी जीवित हैं लेकिन मौन हैं, तो एक खिड़की है जिसमें संकेत बहाल करने से कार्य बहाल हो सकता है, बजाय उन कोशिकाओं को फिर से बनाने की कोशिश करने के जो पहले ही जा चुकी हैं।
एक स्प्लाइसिंग त्रुटि अधिकांश नुकसान उठाती है
यह पतन मुख्य रूप से UNC13A जीन में एक घटना तक वापस चला गया। TDP-43 सामान्य रूप से उस जीन के भीतर एक छिपी स्प्लाइस साइट को अवरुद्ध करता है। प्रोटीन के बिना, कोशिका एक क्रिप्टिक एक्सॉन पढ़ती है, और परिणामी UNC13A प्रोटीन छोटा और अस्थिर होता है। UNC13A उस प्राइमिंग मशीनरी का हिस्सा है जो सिनैप्टिक वेसिकल्स को फ्यूज होने के लिए तैयार करती है, इसलिए इसे खोने से कोई भी कोशिका मृत्यु दिखने से पहले संचरण शांत हो जाता है।
समूह ने स्प्लाइस-स्विचिंग एंटीसेंस ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्स डिजाइन किए, छोटे संशोधित डीएनए स्ट्रैंड जो आरएनए से बंधते हैं और क्रिप्टिक स्प्लाइस साइट को छिपाते हैं। मानव कॉर्टिकल और स्पाइनल मोटर न्यूरॉन्स और एक मानवीकृत माउस मॉडल पर लागू होने पर, अणुओं ने स्प्लाइसिंग को ठीक किया और UNC13A प्रोटीन स्तर बढ़ाया।
रिकवरी कैसी दिखी
माप विद्युत थे। उपचारित न्यूरॉन्स ने स्वतःस्फूर्त और उद्दीपित सिनैप्टिक वेसिकल रिलीज फिर से हासिल किया, व्यक्तिगत सिनैप्स पर रिलीज की संभावना सामान्य की ओर लौटी, और व्यापक नेटवर्क फिर से समन्वय में फायर करने लगे। ये वे कार्य हैं जो रोगियों में सबसे पहले विफल होते हैं, और वे डिश में मापे जा सकते हैं, जो दवा डेवलपर्स को काम करने के लिए एक परीक्षण देता है।
UNC13A पहले से ही आनुवंशिक रूप से मान्य लक्ष्य है: सामान्य वेरिएंट जो क्रिप्टिक एक्सॉन समावेशन बढ़ाते हैं, एएलएस जोखिम बढ़ाते हैं। कई कार्यक्रम, जिनमें कंपनी-संचालित प्रयास शामिल हैं, समान ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्स को परीक्षणों की ओर धकेल रहे हैं। यह पेपर सीधा सबूत जोड़ता है कि उस एक स्प्लाइस साइट को ठीक करना मानव न्यूरॉन्स में संचरण बहाल करने के लिए पर्याप्त है, कम से कम प्रयोगशाला में।
अभी क्या अज्ञात है
मानवीकृत जीन खंड वाले चूहे एएलएस वाले लोग नहीं हैं। अध्ययन यह नहीं दिखाता कि प्रभाव कितने समय तक रहता है, क्या यह उपयोगी खुराक पर रीढ़ की हड्डी में मोटर न्यूरॉन्स तक पहुंचता है, या क्या यह उत्तरजीविता बदलता है। केंद्रीय तंत्रिका तंत्र को लक्षित किसी भी ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड के लिए डिलीवरी कठिन हिस्सा बनी हुई है, और मनुष्यों में खुराक के अंतराल अभी भी तय किए जा रहे हैं। परिणाम एक मजबूत यांत्रिक आधार है, उपचार नहीं।