Ongelma, jota artikkeli kuvaa
TDP-43 on proteiini, joka normaalisti pitää tietyt RNA-transkriptit kurissa. Kun se katoaa tumasta, kuten tapahtuu useimmissa ALS-tapauksissa ja noin puolessa otsalohkodementioista, neuronit eivät kuole heti. Nature-lehdessä 11. marraskuuta julkaistu tutkimus raportoi, että ne siirtyvät tilaan, jota kirjoittajat kutsuvat esidegeneratiiviseksi: solut säilyttävät muotonsa ja yhteytensä, mutta synapsissa hermovälittäjäaineita vapauttava koneisto lakkaa toimimasta kunnolla.
Löydös on merkittävä, koska se siirtää kohdetta aikaisemmaksi. Jos neuronit ovat yhä elossa mutta vaienneet, on olemassa ikkuna, jossa signaalin palauttaminen voisi palauttaa toiminnan sen sijaan, että yritettäisiin rakentaa uudelleen jo menetettyjä soluja.
Yksi silmukointivirhe kantaa suuren osan vahingosta
Romahtaminen jäljitettiin suurelta osin yhteen tapahtumaan UNC13A-geenissä. TDP-43 normaalisti estää piilotetun silmukointikohdan tuon geenin sisällä. Ilman proteiinia solu lukee kryptisen eksonin, ja tuloksena oleva UNC13A-proteiini on katkaistu ja epävakaa. UNC13A on osa sitä valmistelukoneistoa, joka saa synaptiset rakkulat valmiiksi fuusioitumaan, joten sen menetys vaientaa transmission ennen kuin mitään solukuolemaa ilmaantuu.
Ryhmä suunnitteli silmukoinnin vaihtoon tähtääviä antisense-oligonukleotideja, lyhyitä muokattuja DNA-juosteita, jotka sitoutuvat RNA:han ja piilottavat kryptisen silmukointikohdan. Sovellettuina ihmisen aivokuoren ja selkäytimen liikehermoihin sekä humanisoituun hiirimalliin molekyylit korjasivat silmukoinnin ja nostivat UNC13A-proteiinin tasoja.
Miltä toipuminen näytti
Mittaukset olivat sähköisiä. Käsitellyt neuronit saivat takaisin spontaanin ja esiin kutsutun synaptisten rakkuloiden vapautumisen, vapautumisen todennäköisyys yksittäisissä synapseissa palasi kohti normaalia, ja laajemmat verkostot alkoivat jälleen laukeamaan synkronisesti. Ne ovat toimintoja, jotka pettävät potilailla ensimmäisinä, ja ne ovat mitattavissa maljassa, mikä antaa lääkekehittäjille määrityksen, jolla työskennellä.
UNC13A on jo geneettisesti validoitu kohde: yleiset variantit, jotka lisäävät kryptisen eksonin sisällyttämistä, nostavat ALS-riskiä. Useat ohjelmat, mukaan lukien yritysten vetämät hankkeet, vievät samankaltaisia oligonukleotideja kohti kokeita. Tämä artikkeli lisää suoran todisteen siitä, että tuon yhden silmukointikohdan korjaaminen riittää palauttamaan transmission ihmisen neuroneissa, ainakin laboratoriossa.
Mitä ei vielä tiedetä
Hiiret, joilla on humanisoitu geenisegmentti, eivät ole ALS-potilaita. Tutkimus ei osoita, kestääkö vaikutus, saavuttaako se selkäytimen liikehermot hyödyllisillä annoksilla tai muuttaako se eloonjäämistä. Toimitus on yhä vaikein osa mitä tahansa keskushermostoon tähtäävää oligonukleotidia, ja annosvälit ihmisillä ovat vielä työn alla. Tulos on vahva mekanistinen perustelu, ei hoito.