Un solo genoma humano no es una copia casi exacta de la secuencia de referencia con algunas erratas. Difiere de ella en entre 4,3 y 5,3 millones de sitios, según el mayor esfuerzo realizado hasta ahora para describir cómo es un genoma ordinario.
Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Exeter construyeron la imagen a partir de secuencias de genoma completo de casi 900.000 adultos en dos biobancos, el Biobanco del Reino Unido y el programa estadounidense All of Us. Los resultados aparecen en Genome Medicine.
La variación es el caso normal
La mayoría de esos millones de diferencias son comunes en la población, se sitúan fuera de los genes y es poco probable que tengan algún efecto medible en la salud. Solo alrededor del 1,5 por ciento de las variantes de un individuo son raras.
La persona promedio porta alrededor de 229 variantes que se prevé que interrumpan la función de un gen, aunque solo alrededor del 72 por ciento de esas predicciones son de alta confianza. Entre los genes vinculados a enfermedades monogénicas hereditarias, el genoma típico contiene de una a tres variantes que la base de datos ClinVar clasifica como patógenas o probablemente patógenas. La mayoría son copias únicas de afecciones recesivas, lo que convierte a la persona en un portador sano en lugar de un paciente. Otras 50 aproximadamente son variantes de significado incierto, en las que la ciencia aún no puede decir qué hace el cambio.
Nuevas mutaciones y la edad del padre
Utilizando 2.334 tríos de padres e hijos, el equipo estimó que cada persona nace con alrededor de 61 mutaciones nuevas, más unas dos que surgen temprano en el desarrollo. Entre el 75 y el 80 por ciento de las nuevas mutaciones rastreables provinieron del padre. Cada año adicional de edad paterna en la concepción se vinculó con aproximadamente 1,2 mutaciones nuevas más, frente a alrededor de 0,4 por cada año de edad materna.
Lo que significa para el cribado
Las cifras importan a medida que las pruebas genéticas pasan de diagnosticar enfermedades raras a predecir las comunes. Las puntuaciones de riesgo poligénico, que combinan muchos efectos pequeños, situaron a la persona promedio en el 10 por ciento superior de riesgo para aproximadamente tres de 28 afecciones comunes. Sin una línea de base de cómo es lo normal, una puntuación alta es fácil de malinterpretar.
Un sesgo destaca. Las personas de ascendencia africana portaban alrededor de un millón de variantes más en promedio, en parte porque el genoma de referencia se construyó principalmente a partir de personas de ascendencia europea. A medida que se amplía el cribado, esa brecha se convierte en un problema técnico, no solo histórico.