Un singolo genoma umano non è una quasi-copia della sequenza di riferimento con qualche refuso. Differisce da essa in 4,3-5,3 milioni di siti, secondo il più ampio sforzo finora compiuto per descrivere com'è un genoma ordinario.
I ricercatori della University of Exeter Medical School hanno costruito il quadro dalle sequenze dell'intero genoma di quasi 900.000 adulti in due biobanche, la UK Biobank e il programma statunitense All of Us. I risultati sono pubblicati su Genome Medicine.
La variazione è il caso normale
La maggior parte di quei milioni di differenze è comune nella popolazione, si trova al di fuori dei geni ed è improbabile che abbia un effetto misurabile sulla salute. Solo circa l'1,5 percento delle varianti di un individuo è raro.
La persona media porta circa 229 varianti previste come in grado di compromettere la funzione di un gene, anche se solo circa il 72 percento di queste previsioni è ad alta affidabilità. Tra i geni legati a malattie monogeniche ereditarie, il genoma tipico contiene da una a tre varianti che il database ClinVar classifica come patogene o probabilmente patogene. La maggior parte sono copie singole di condizioni recessive, il che rende la persona un portatore sano piuttosto che un paziente. Altre 50 circa sono varianti di significato incerto, per le quali la scienza non può ancora dire cosa faccia il cambiamento.
Nuove mutazioni e l'età del padre
Utilizzando 2.334 terzetti genitore-figlio, il team ha stimato che ogni persona nasce con circa 61 nuove mutazioni, più circa due che insorgono precocemente nello sviluppo. Tra il 75 e l'80 percento delle nuove mutazioni tracciabili proveniva dal padre. Ogni anno aggiuntivo di età paterna al concepimento era legato a circa 1,2 nuove mutazioni in più, contro circa 0,4 per ogni anno di età materna.
Cosa significa per lo screening
I numeri contano man mano che i test genetici passano dalla diagnosi delle malattie rare alla previsione di quelle comuni. I punteggi di rischio poligenico, che combinano molti piccoli effetti, hanno collocato la persona media nel 10 percento superiore del rischio per circa tre di 28 condizioni comuni. Senza un riferimento per ciò che è normale, un punteggio alto è facile da fraintendere.
Spicca una distorsione. Le persone di ascendenza africana portavano in media circa un milione di varianti in più, in parte perché il genoma di riferimento è stato costruito soprattutto da persone di origine europea. Man mano che lo screening si espande, quel divario diventa un problema tecnico, non solo storico.