Un génome humain n'est pas une quasi-copie de la séquence de référence avec quelques fautes de frappe. Il en diffère à 4,3 à 5,3 millions d'endroits, selon le plus vaste effort entrepris à ce jour pour décrire à quoi ressemble un génome ordinaire.
Des chercheurs de la faculté de médecine de l'université d'Exeter ont construit ce tableau à partir de séquences de génomes entiers de près de 900 000 adultes issus de deux biobanques, la UK Biobank et le programme américain All of Us. Les résultats paraissent dans Genome Medicine.
La variation est la norme
La plupart de ces millions de différences sont courantes dans la population, situées en dehors des gènes, et peu susceptibles d'avoir un effet mesurable sur la santé. Seuls environ 1,5 pour cent des variants d'un individu sont rares.
La personne moyenne porte environ 229 variants prédits pour perturber la fonction d'un gène, bien que seulement environ 72 pour cent de ces prédictions soient hautement fiables. Parmi les gènes liés aux maladies monogéniques héréditaires, le génome typique contient un à trois variants que la base de données ClinVar classe comme pathogènes ou probablement pathogènes. La plupart sont des copies uniques de maladies récessives, ce qui fait de la personne un porteur sain plutôt qu'un patient. Une cinquantaine d'autres sont des variants de signification incertaine, pour lesquels la science ne peut pas encore dire ce que le changement provoque.
Nouvelles mutations et âge du père
À l'aide de 2 334 trios parent-enfant, l'équipe a estimé que chaque personne naît avec environ 61 nouvelles mutations, plus environ deux autres qui surviennent tôt dans le développement. Entre 75 et 80 pour cent des nouvelles mutations traçables provenaient du père. Chaque année supplémentaire d'âge paternel à la conception était liée à environ 1,2 nouvelle mutation de plus, contre environ 0,4 pour chaque année d'âge maternel.
Ce que cela signifie pour le dépistage
Ces chiffres comptent à mesure que les tests génétiques passent du diagnostic des maladies rares à la prédiction des maladies courantes. Les scores de risque polygénique, qui combinent de nombreux petits effets, plaçaient la personne moyenne dans les 10 pour cent de risque les plus élevés pour environ trois des 28 affections courantes. Sans référence de ce à quoi ressemble la normale, un score élevé est facile à mal interpréter.
Un biais ressort. Les personnes d'ascendance africaine portaient en moyenne environ un million de variants de plus, en partie parce que le génome de référence a été construit principalement à partir de personnes d'ascendance européenne. À mesure que le dépistage s'étend, cet écart devient un problème technique, et pas seulement historique.