Единичный человеческий геном — это не почти копия референсной последовательности с несколькими опечатками. Он отличается от неё в 4,3–5,3 млн позиций, согласно крупнейшей на сегодняшний день попытке описать, как выглядит обычный геном.
Исследователи из Медицинской школы Университета Эксетера построили эту картину на основе полногеномных последовательностей почти 900 000 взрослых из двух биобанков — UK Biobank и американской программы All of Us. Результаты опубликованы в Genome Medicine.
Вариабельность — это норма
Большинство из этих миллионов различий распространены в популяции, находятся вне генов и вряд ли оказывают какое-либо измеримое влияние на здоровье. Лишь около 1,5 процента вариантов человека являются редкими.
Средний человек несёт около 229 вариантов, которые, по прогнозам, нарушают функцию гена, хотя лишь около 72 процентов из этих оценок имеют высокую достоверность. Среди генов, связанных с наследственными моногенными заболеваниями, типичный геном содержит от одного до трёх вариантов, которые база данных ClinVar классифицирует как патогенные или вероятно патогенные. Большинство из них — единичные копии рецессивных состояний, что делает человека здоровым носителем, а не пациентом. Ещё около 50 — это варианты неопределённой значимости, когда наука пока не может сказать, что делает это изменение.
Новые мутации и возраст отца
Используя 2334 трио «родитель-ребёнок», команда оценила, что каждый человек рождается примерно с 61 новой мутацией плюс ещё около двух, возникающих на ранних стадиях развития. От 75 до 80 процентов прослеживаемых новых мутаций пришлись на отца. Каждый дополнительный год отцовского возраста при зачатии был связан примерно с 1,2 дополнительными новыми мутациями против примерно 0,4 за каждый год материнского возраста.
Что это значит для скрининга
Эти цифры важны по мере того, как генетическое тестирование переходит от диагностики редких заболеваний к прогнозированию распространённых. Полигенные оценки риска, объединяющие множество малых эффектов, поместили среднего человека в топ-10 процентов риска примерно по трём из 28 распространённых состояний. Без базовой линии того, как выглядит норма, высокую оценку легко истолковать неверно.
Одно смещение бросается в глаза. Люди африканского происхождения несли в среднем примерно на миллион больше вариантов, отчасти потому, что референсный геном был построен в основном из людей европейского происхождения. По мере расширения скрининга этот разрыв становится технической проблемой, а не только исторической.