Pojedynczy ludzki genom nie jest niemal kopią sekwencji referencyjnej z kilkoma literówkami. Różni się od niej w 4,3 do 5,3 miliona miejsc – wynika z największego jak dotąd przedsięwzięcia opisującego, jak wygląda zwykły genom.
Naukowcy z University of Exeter Medical School zbudowali ten obraz na podstawie sekwencji całych genomów prawie 900 000 dorosłych z dwóch biobanków, UK Biobank i amerykańskiego programu All of Us. Wyniki ukazały się w „Genome Medicine".
Zmienność jest normą
Większość z tych milionów różnic jest powszechna w populacji, znajduje się poza genami i prawdopodobnie nie ma żadnego mierzalnego wpływu na zdrowie. Tylko około 1,5 procent wariantów danej osoby jest rzadkich.
Przeciętna osoba nosi około 229 wariantów, które według przewidywań zakłócają funkcję genu, choć tylko około 72 procent tych wskazań ma wysoką pewność. Wśród genów związanych z dziedzicznymi chorobami jednogenowymi typowy genom zawiera od jednego do trzech wariantów, które baza ClinVar klasyfikuje jako patogenne lub prawdopodobnie patogenne. Większość to pojedyncze kopie chorób recesywnych, co czyni osobę zdrowym nosicielem, a nie pacjentem. Kolejnych około 50 to warianty o nieznanym znaczeniu, gdzie nauka nie potrafi jeszcze powiedzieć, co robi ta zmiana.
Nowe mutacje i wiek ojca
Wykorzystując 2334 tria rodzic–dziecko, zespół oszacował, że każda osoba rodzi się z około 61 nowymi mutacjami, plus około dwiema kolejnymi, które powstają wcześnie w rozwoju. Od 75 do 80 procent możliwych do prześledzenia nowych mutacji pochodziło od ojca. Każdy dodatkowy rok wieku ojca w momencie poczęcia wiązał się z około 1,2 dodatkowymi nowymi mutacjami, wobec około 0,4 na każdy rok wieku matki.
Co to oznacza dla badań przesiewowych
Liczby mają znaczenie, gdy testy genetyczne przechodzą od diagnozowania rzadkich chorób do przewidywania powszechnych. Poligeniczne wskaźniki ryzyka, które łączą wiele małych efektów, umieściły przeciętną osobę w górnych 10 procentach ryzyka dla około trzech z 28 powszechnych schorzeń. Bez punktu odniesienia dla tego, jak wygląda norma, wysoki wynik łatwo odczytać błędnie.
Jedno obciążenie się wyróżnia. Osoby o afrykańskim pochodzeniu nosiły średnio około miliona więcej wariantów, częściowo dlatego, że genom referencyjny zbudowano głównie z osób pochodzenia europejskiego. Gdy badania przesiewowe się rozszerzają, ta luka staje się problemem technicznym, a nie tylko historycznym.