Een enkel menselijk genoom is geen bijna-kopie van de referentiesequentie met een paar typefouten. Het verschilt ervan op 4,3 tot 5,3 miljoen plaatsen, volgens de grootste poging tot nu toe om te beschrijven hoe een gewoon genoom eruitziet.
Onderzoekers van de University of Exeter Medical School bouwden het beeld op uit volledige genoomsequenties van bijna 900.000 volwassenen in twee biobanken, UK Biobank en het Amerikaanse All of Us-programma. De resultaten verschijnen in Genome Medicine.
Variatie is het normale geval
De meeste van die miljoenen verschillen komen veel voor in de bevolking, liggen buiten genen en hebben waarschijnlijk geen meetbaar effect op de gezondheid. Slechts ongeveer 1,5 procent van iemands varianten is zeldzaam.
De gemiddelde persoon draagt ongeveer 229 varianten waarvan wordt voorspeld dat ze de functie van een gen verstoren, hoewel slechts ongeveer 72 procent van die voorspellingen met hoge betrouwbaarheid is. Onder genen die verband houden met erfelijke monogenetische ziekten bevat het typische genoom één tot drie varianten die de ClinVar-database als pathogeen of waarschijnlijk pathogeen classificeert. De meeste zijn enkele kopieën van recessieve aandoeningen, waardoor de persoon een gezonde drager is in plaats van een patiënt. Nog eens ongeveer 50 zijn varianten van onzekere betekenis, waarbij de wetenschap nog niet kan zeggen wat de verandering doet.
Nieuwe mutaties en de leeftijd van de vader
Met behulp van 2.334 ouder-kindtrio's schatte het team dat elke persoon wordt geboren met ongeveer 61 nieuwe mutaties, plus ongeveer twee die vroeg in de ontwikkeling ontstaan. Tussen 75 en 80 procent van de traceerbare nieuwe mutaties kwam van de vader. Elk extra jaar van de vaderlijke leeftijd bij de conceptie hing samen met ongeveer 1,2 extra nieuwe mutaties, tegenover ongeveer 0,4 voor elk jaar van de moederlijke leeftijd.
Wat het betekent voor screening
De cijfers zijn belangrijk nu genetisch testen verschuift van het diagnosticeren van zeldzame ziekten naar het voorspellen van veelvoorkomende. Polygene risicoscores, die veel kleine effecten combineren, plaatsten de gemiddelde persoon in de top 10 procent van risico voor ongeveer drie van 28 veelvoorkomende aandoeningen. Zonder een basislijn voor hoe normaal eruitziet, is een hoge score gemakkelijk verkeerd te lezen.
Eén vertekening springt eruit. Mensen met Afrikaanse voorouders droegen gemiddeld ongeveer een miljoen meer varianten, deels omdat het referentiegenoom grotendeels was opgebouwd uit mensen van Europese afkomst. Naarmate screening uitbreidt, wordt die kloof een technisch probleem, niet alleen een historisch.