Ein einzelnes menschliches Genom ist keine nahezu identische Kopie der Referenzsequenz mit ein paar Tippfehlern. Es unterscheidet sich an 4,3 bis 5,3 Millionen Stellen von ihr, so das bislang größte Unterfangen, zu beschreiben, wie ein gewöhnliches Genom aussieht.
Forscher der University of Exeter Medical School erstellten das Bild aus Ganzgenomsequenzen von fast 900.000 Erwachsenen aus zwei Biobanken, UK Biobank und dem US-Programm All of Us. Die Ergebnisse erscheinen in Genome Medicine.
Variation ist der Normalfall
Die meisten dieser Millionen Unterschiede sind in der Bevölkerung verbreitet, liegen außerhalb von Genen und dürften keine messbaren Auswirkungen auf die Gesundheit haben. Nur etwa 1,5 Prozent der Varianten eines Individuums sind selten.
Der Durchschnittsmensch trägt etwa 229 Varianten, von denen vorhergesagt wird, dass sie die Funktion eines Gens beeinträchtigen, wobei nur etwa 72 Prozent dieser Vorhersagen hohe Zuverlässigkeit haben. Unter den Genen, die mit vererbten Ein-Gen-Erkrankungen in Verbindung stehen, enthält das typische Genom ein bis drei Varianten, die die Datenbank ClinVar als pathogen oder wahrscheinlich pathogen einstuft. Die meisten sind einzelne Kopien rezessiver Erkrankungen, was die Person zu einem gesunden Träger und nicht zu einem Patienten macht. Etwa 50 weitere sind Varianten unklarer Bedeutung, bei denen die Wissenschaft noch nicht sagen kann, was die Veränderung bewirkt.
Neue Mutationen und das Alter des Vaters
Anhand von 2.334 Eltern-Kind-Trios schätzte das Team, dass jeder Mensch mit etwa 61 neuen Mutationen geboren wird, plus etwa zwei weiteren, die früh in der Entwicklung entstehen. Zwischen 75 und 80 Prozent der nachweisbaren neuen Mutationen stammten vom Vater. Jedes zusätzliche Jahr väterlichen Alters bei der Zeugung war mit etwa 1,2 weiteren neuen Mutationen verbunden, gegenüber etwa 0,4 pro Jahr mütterlichen Alters.
Was das für das Screening bedeutet
Die Zahlen sind wichtig, da sich Gentests von der Diagnose seltener Krankheiten zur Vorhersage häufiger Erkrankungen verschieben. Polygenische Risikoscores, die viele kleine Effekte kombinieren, ordneten den Durchschnittsmenschen bei etwa drei von 28 häufigen Erkrankungen in die obersten 10 Prozent des Risikos ein. Ohne einen Ausgangswert dafür, wie normal aussieht, ist ein hoher Score leicht falsch zu deuten.
Eine Verzerrung sticht hervor. Menschen mit afrikanischer Abstammung trugen im Durchschnitt etwa eine Million mehr Varianten, teilweise weil das Referenzgenom überwiegend aus Menschen europäischer Abstammung erstellt wurde. Während sich das Screening ausweitet, wird diese Lücke zu einem technischen Problem, nicht nur zu einem historischen.