Et enkelt menneskeligt genom er ikke en næsten-kopi af referencesekvensen med et par tastefejl. Det adskiller sig fra den på 4,3 til 5,3 millioner steder, ifølge den hidtil største indsats for at beskrive, hvordan et almindeligt genom ser ud.
Forskere ved University of Exeter Medical School byggede billedet ud fra hele genomsekvenser fra næsten 900.000 voksne i to biobanker, UK Biobank og det amerikanske All of Us-program. Resultaterne er offentliggjort i Genome Medicine.
Variation er det normale
De fleste af disse millioner af forskelle er almindelige i befolkningen, ligger uden for generne og har sandsynligvis ingen målbar effekt på sundheden. Kun omkring 1,5 procent af en persons varianter er sjældne.
Den gennemsnitlige person bærer omkring 229 varianter, der forventes at forstyrre en gens funktion, selv om kun omkring 72 procent af disse vurderinger er højt sikre. Blandt gener forbundet med arvelige enkeltgenssygdomme indeholder det typiske genom en til tre varianter, som ClinVar-databasen klassificerer som patogene eller sandsynligt patogene. De fleste er enkelte kopier af recessive tilstande, hvilket gør personen til en sund bærer snarere end en patient. Yderligere omkring 50 er varianter af usikker betydning, hvor videnskaben endnu ikke kan sige, hvad ændringen gør.
Nye mutationer og faderens alder
Ved hjælp af 2.334 forældre-barn-trioer anslog teamet, at hver person fødes med omkring 61 nye mutationer plus omkring to mere, der opstår tidligt i udviklingen. Mellem 75 og 80 procent af de sporbare nye mutationer kom fra faderen. Hvert ekstra år af faderens alder ved undfangelsen var forbundet med omkring 1,2 flere nye mutationer mod cirka 0,4 for hvert år af moderens alder.
Hvad det betyder for screening
Tallene betyder noget, efterhånden som gentest bevæger sig fra at diagnosticere sjældne sygdomme til at forudsige almindelige. Polygeniske risikoscorer, som kombinerer mange små effekter, placerede den gennemsnitlige person i top 10 procent af risikoen for omkring tre af 28 almindelige tilstande. Uden en baseline for, hvordan normalt ser ud, er en høj score let at misforstå.
En bias skiller sig ud. Personer med afrikansk afstamning bar i gennemsnit omkring en million flere varianter, dels fordi referencegenomet mest blev bygget ud fra personer af europæisk afstamning. Efterhånden som screeningen udvides, bliver det gab et teknisk problem, ikke bare et historisk.